Etude sur les compléments alimentaires à visée arthrose de 2022 : Nutreal répond !

RELECTURE COMMENTEE DE LA META-ANALYSE DE 2022 SUR L’USAGE DE LA NUTRACEUTIQUE DANS LE CADRE DE L'ARTHROSE CHEZ LE CHIEN ET LE CHAT

Le comité scientifique du laboratoire Nutreal a été saisi dans le cadre de la diffusion sur certains réseaux sociaux de la conclusion d'une méta-analyse de 2022 étudiant les preuves scientifiques disponibles sur l’usage de la nutraceutique (oméga-3, chondroprotecteurs et autres principes actifs) dans le cadre de l'arthrose chez le chien et le chat.

Voilà le lien de l’étude sus-mentionnée :

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9499673/#B25-ijms-23-10384

À la lecture de cette méta-analyse, plusieurs points de méthodologie sont à soulever :

1. Sauf erreur, la quasi-totalité des études méta-analysées montrent des suivis de cohortes qui s'arrêtent entre 60 et 90 jours. Cela signifie que le protocole d'étude est testé pendant maximum 2 à 3 mois avant que l'étude ne s'arrête. Or, nous pouvons signaler les points suivants :
• Le dosage de l'index oméga-3 chez les patients souffrant d'arthrose et supplémentés en oméga-3 montre qu'il faut patienter entre 3 et 6 mois, voire parfois 9 à 12 mois, avant de remonter l'index oméga-3 et donc d'en bénéficier des effets optimaux. Cette observation fera prochainement l'objet d'une publication scientifique et se vérifie si l'animal consomme des compléments alimentaires à base d'oméga-3 en plus ou à la place d'une alimentation déjà supplémentée.
• Le mode d'action des chondroprotecteurs, qui mise sur l'amélioration de la nutrition du cartilage afin d'en limiter la dégradation arthrosique, impose d'accepter un délai de trois mois (incorporation progressive des principes actifs dans l'articulation) avant d'en observer les effets. A titre d’exemple, des preuves appuient l’utilisation du sulfate de glucosamine (forme brevetée Rotta) pour l’arthrose légère à modérée du genou lorsqu’il est pris pendant au moins 6 mois (source : MSD Manuals)

Nous déplorons donc que l'équipe n'ait pas proposé un suivi longitudinal plus long afin de mieux appréhender l'arthrose pour ce qu'elle est, à savoir une maladie chronique lentement évolutive et évoluant par phases apparentes de poussées inflammatoires entrecoupées de phases de rémission alors qu'en réalité, la destruction inexorable du cartilage est capable d'évoluer de façon cliniquement silencieuse.

2. Sauf erreur, les études utilisées n'ayant pas pu fournir la dose du principe actif utilisée se sont vues attribuer un malus de -5 dans la grille d'évaluation de leur qualité. Il s'agit du malus le plus sévère de cette grille (2,5 fois plus punitif que les autres). Cela soulève plusieurs observations :

• Si les études utilisées ne mentionnent pas la dose, elles devraient plutôt être exclues de la méta-analyse au risque d'être mises sur le même plan que des études qui fournissent le renseignement sur la dose utilisée. En effet, si la dose utilisée dans l'étude-mystère est 10 fois moins élevée que dans l'étude transparente, pas étonnant de ne trouver aucun effet significatif sur la maladie étudiée. Pour résumer, cela revient à comparer « des torchons et des serviettes ».
• Une partie importante des études actuellement disponibles en nutraceutique sont des études proposées par des laboratoires concevant des compléments alimentaires. Dans le but de protéger la recette de leurs compléments alimentaires avant la sortie de l'étude, il est normal que le laboratoire protège ces données sensibles. Cependant, il est notoirement connu qu'une fois le produit sorti, le laboratoire est tenu de communiquer la concentration du principe actif sur l'emballage du produit et peut désormais la fournir sur simple demande par courriel. Cela peut permettre de contourner ce problème et d’obtenir les données manquantes. Cela ne s'applique pas aux petfooders étudiant l'effet des oméga-3 car la démarche est inversée : ces derniers doivent en effet montrer que l'aliment respecte l’objectif nutritionnels particulier (ONP) établi à l'échelle européenne. La dose d'oméga-3 est donc systématiquement renseignée puisqu’elle est demandée à l’avance par l’ONP si l’allégation santé veut être validée.

Nous déplorons donc que l'équipe ait pris le parti d'appliquer un malus plutôt que d’exclure ses études. Cela nous empêche de confronter des études effectivement comparables, augmente le risque pour cette méta-analyse de tomber dans le paradoxe de Simpson (à savoir lorsqu'un phénomène observé dans plusieurs groupes s'inverse lorsque les groupes sont combinés dans une méta-analyse) et jette le discrédit sur des études dont les doses auraient pu être incluses et enrichir la discussion.

3. Sauf erreur, l'étude ne s'est pas penchée sur l'importance d'identifier la forme de chondroprotecteur utilisée :

• Le sulfate de glucosamine est la version la plus efficace dans les études menées sur l’arthrose en médecine humaine (la seule à prendre pour l'instant la peine de faire la différence entre ces formes). Toutefois, elle n'est pas adaptée aux sujets allergiques aux crustacés/poissons. Le chlorhydrate de glucosamine, extrait du maïs, représente donc une bonne alternative : il serait un peu mieux absorbé mais est un peu moins efficace. La N-acétyl-glucosamine n’a, elle, aucun effet contre l’arthrose. 
• Le sulfate de glucosamine est un composé instable du fait de son caractère hygroscopique (ce qui signifie qu’elle peut absorber l’humidité de l’air). Il doit donc être stabilisé par l’ajout de sels minéraux à l’intérieur de son réseau cristallin, comme chlorure de sodium ou du chlorure de potassium. En complément alimentaire, on la retrouve surtout sous la forme de chlorure de potassium (KCl) et parfois sous la forme de chlorure d’hydrogène (HCl) qui, elle, n’est pas une forme stabilisée du sulfate. Or, dans les études cliniques, c’est majoritairement la forme sulfate sous forme de chlorure de sodium (NaCl), qui est utilisée (forme brevetée Rotta) car elle est pharmaceutiquement stable et cliniquement efficace (source : European Society for Clinical and Economical Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis)
• Dans le tube digestif humain, seulement 10 à 12 % de la glucosamine ingérée est absorbée (source : Impact of glucosamine supplementation on gut health, Moon et al., 2021). Avec la forme glucosamine sulfate NaCl (forme Rotta), on monte à 25%, soit le double.
• En outre, il est important de rappeler que la chondroïtine aide à l'absorption de la glucosamine et qu’il faut toujours les administrer ensemble. Ce principe de choix des protocoles a été respecté par la méta-analyse.

4. Sauf erreur, cette étude ne s'est pas penchée sur l'importance de différencier la localisation de l'arthrose et la race concernée. En effet, une arthrose du grasset sur un chien de petit/moyen gabarit sera cliniquement moins punitive qu'une arthrose du coude sur un grand chien. On peut également signaler que le propriétaire sera souvent plus à même d'identifier visuellement une boiterie du membre antérieur (coude notamment) qu'une boiterie du membre postérieur (grasset notamment) ; ce détail a son importance car une partie non négligeable des études utilisées recourt à des scores de douleur fournis par le propriétaire et utilisés en suivi.
   
5. Sauf erreur, cette étude n'a pas rappelé l'importance d'adopter une approche multimodale de l'arthrose. En effet, administrer un chondroprotecteur quel qu'il soit à un animal en surpoids, qui plus est sur une période aussi courte que 2 à 3 mois, est vouée à l'échec. La prise en charge de l'arthrose impose de commencer les chondroprotecteurs et les oméga-3 en parallèle de l'initiation de la perte de poids. Cette information-clé n'est pas renseignée dans les études utilisées.

6. L'étude utilise l'efficacité analgésique comme un critère de classification des nutraceutiques en efficace/non efficace. Or, sans revenir sur la problématique du délai d'observation, il nous apparaît important de signaler que la nutraceutique n'a pas vocation à exercer un effet antalgique ou anti-inflammatoire. Elle a pour objectif d'améliorer significativement la nutrition du cartilage afin de ralentir la dégradation et de maintenir au mieux son fonctionnement. C'est une fois cet objectif rempli que l'effet clinique pourra s'observer.

Nous déplorons donc non seulement la durée d'étude qui nous apparaît insuffisante mais également la non-prise en compte du mécanisme d'action réel des chondroprotecteurs dans le choix de la méthode de méta-analyse. A contrario, l’étude Improved joint health following oral administration of glycosaminoglycans with native type II collagen in a rabbit model of osteoarthritis parue en 2022 par l’équipe de Sifre et al. montre l’importance du soin apporté à la sélection des critères d’évaluation d'une étude. En effet, cette étude menée sur 84 jours se termine par l'analyse comparative des articulations de deux lots de lapins arthrosiques dont l’un reçoit des chondroprotecteurs. Cette analyse comparative recours à de l'imagerie par résonance magnétique, des observations anatomopathologiques et des coupes histopathologiques des cartilages. Elle conclut à une progression significativement plus lente de l'arthrose dans le lot supplémenté en chondroprotecteurs, a fortiori si on ajoute du collagène de type II non dénaturé. Nous ne sommes pas sans savoir que de telles études coûtent extrêmement cher, surtout si elles doivent durer longtemps. C'est à notre sens la principale raison expliquant la rareté de ce type d’études. L'autre raison est le caractère éthique, car l'évaluation anatomopathologique et histopathologique des cartilages ne peut se faire de manière complète que si elle est effectuée en condition nécropsique. 

7. Nous signalons également qu’étudier l'effet clinique d'une synergie de principes actifs présente plusieurs limites :

• Cela nous empêche de discerner l'effet individuel de chacun des principes actifs utilisés.
• Si une erreur de formulation est commise sur un ou plusieurs principes actifs, cela compromet l'efficacité de la synergie.
• Il est impossible de comparer des études utilisant les mêmes synergies puisque chaque laboratoire présente une synergie différente. Si on ajoute à cette observation le fait que souvent, les posologies individuelles ne sont pas renseignées, cela remet entièrement en cause l'intérêt d'une telle comparaison.

8. Dans la méthodologie de l'étude, nous notons qu'un bonus est attribué aux études mentionnant les conflits d'intérêt. Dans la conclusion de l'étude, il apparaît que les régimes alimentaires enrichis en oméga-3 sont ceux qui recueillent le plus haut niveau de confiance et sont donc encouragés. Or, sauf erreur de notre part, la plupart des études citées présente des conflits d'intérêt signalés de façon transparente avec certains grands petfooders (Hill’s, Proplan). Même si nous ne remettons pas en cause le sérieux et l'intégrité des équipes ayant produit ces données scientifiques et que nous constatons au quotidien d'efficacité de ces options nutraceutiques, il nous serait apparu plus exhaustif de réclamer des études indépendantes menées sur ce sujet.

9. Sauf erreur, nous avons noté des différences entre la conclusion de certaines études et la retranscription de cette même conclusion dans la méta-analyse. Nous prenons pour exemple l'étude Clinical efficacy of curcuvet and boswellic acid combined with conventional nutraceutical product - An aid to canine osteoarthritis, publiée par l’équipe de Caterino et al. (très active dans le domaine de la recherche contre l’arthrose) en 2021. Cette étude conclut à une amélioration du contrôle sur la douleur arthrosique chez le chien au bout de 60 jours grâce à l'utilisation de la synergie de compléments alimentaires mais insiste sur l'importance de développer de nouvelles études prolongeant la durée d'observation. De manière plus précise, l'étude constate une amélioration significative de la force verticale maximale, du temps de station debout et de l'impulsion verticale suite à l'administration de ce complément alimentaire synergique. Pour autant, si on se réfère à la méta-analyse, cette dernière cite l’étude comme rapportant une « non-efficacité ».

Nous regrettons que l’étude ne nous permette pas d’obtenir un éclaircissement sur cette contradiction.

10. Les données de pharmacovigilance issues de l’ANSES en 2019 nous alerte sur l'importance accordée à la qualité des principes actifs utilisés en se basant sur la glucosamine. La conclusion de cette saisine alerte sur les populations à risque :

• Les personnes diabétiques ou pré-diabétiques, asthmatiques ou traitées par anti-vitamine K.
• Les personnes présentant une allergie alimentaire aux crustacés ou aux insectes, pour les compléments alimentaires à base de glucosamine sulfate.
• Les personnes dont l’alimentation est contrôlée pour le sodium, le potassium ou le calcium, car ces compléments peuvent en être une source importante.
• Les femmes enceintes ou allaitantes et les enfants, en raison de l’insuffisance des données sur la sécurité de ces produits pour ces populations (principe de précaution). 

L’étude Glucosamine supplementation contributes to reducing the risk of type 2 diabetes - Evidence from Mendelian randomization combined with a meta-analysis, parue en 2025 (soit bien après l'apparition de l'étude de 2022) par l’équipe de Caterino et al. remet en question cette prudence émise vis-à-vis de la population diabétique en fournissant des données rassurantes, allant même jusqu’à constater un effet protecteur.

D’autres études sorties cette même année étudient l’impact des chondroprotecteurs sur le microbiote intestinal (dans la mesure où 75% de ces molécules restent dans la lumière intestinale). L’étude Analysis of the gut microbiome in sled dogs reveals glucosamine- and activity-related effects on gut microbial composition, publiée en 2024 par l’équipe de Wang et al. souligne que la supplémentation des chiens sportifs en glucosamine est corrélée à une diminution de la prévalence des bactéries du genre Sellimonas, genre souvent associé à des phénomènes pathologiques en médecine humaine.

En résumé, nous déplorons les limites méthodologiques du protocole utilisé et le nombre trop restreint d’études (seulement 9) de qualité inégale dans l'étude de 2022 et souhaitons que ces conclusions soient revues et potentiellement amendées à la lumière de nos observations. Devant la pauvreté des options thérapeutiques actuellement disponibles pour prévenir et ralentir la progression de l'arthrose dans les espèces humaine et canine (et la relative dangerosité des molécules existantes, soulignée par l'étude de 2022 dans son introduction), se baser sur pareille méthodologie pour orienter le praticien sur le choix des principes actifs à prioriser ou à exclure nous semble incorrecte. Nous nous accordons pour dire que la difficulté d'obtenir des études scientifiques solides est en lien direct avec leur coût (et le peu d'intérêt porté à des molécules désormais anciennes au profit de nouvelles molécules brevetables). Toutefois, il en va de notre responsabilité de continuer à explorer ces options non médicamenteuses de prise en charge intégrative de l'arthrose : en témoignent les conclusions d'une méta-analyse récente publiée en médecine humaine par l'équipe de Eleison et al. cette année : The safety and efficacy of glucosamine and/or chondroitin in humans - A systematic review. 

Cette méta-analyse, menée cette fois sur 146 études cliniques consacrées exclusivement à la glucosamine et/ou la chondroïtine, conclut en disant que « les données suggèrent que la glucosamine et la chondroïtine sont généralement efficaces et bien tolérées, en particulier pour la prise en charge de l’arthrose et des douleurs articulaires ». Elle signale l'importance d'adopter des stratégies posologiques cohérentes et des profils de sécurité favorables dans les compléments alimentaires choisis et termine en confirmant que les diverses études reviewées justifient l’utilisation continue en pratique clinique des chondroprotecteurs.

Le comité scientifique Nutreal